3. Хронический обструктивный бронхит - А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких
.RU

3. Хронический обструктивный бронхит - А. Г. Чучалин Хронические обструктивные болезни легких


^ 3. Хронический обструктивный бронхит


E. И. Шмелев


Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) — самостоятельное заболева­ние, входящее в группу хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ). При этом понятие ХОБЛ несет двойное содержание. Во-первых, это собирательное понятие, объединяющее группу болезней с явлениями брон­хиальной обструкции. Во-вторых, ХОБЛ — конечная стадия прогрессирую­щего течения различных обструктивных болезней легких, в том числе и ХОБ. ХОБ является существенным компонентом ХОБЛ и теряет свою индивиду­альность при прогрессировании и наступлении стойких, не поддающихся рег­рессии (спонтанно или под влиянием адекватной терапии) нарушений бронхи­альной проходимости.

Назвать точные данные о распространенности ХОБ трудно из-за терминоло­гической неопределенности. В большинстве стран приводятся эпидемиологи­ческие данные по ХОБЛ, среди которых важное место занимает ХОБ.

В связи с существовавшими разночтениями по вопросам дефиниций, диа­гностики и лечения ХОБЛ, в 90-х годах стали создаваться национальные и меж­дународные стандарты по этой проблеме (США, 1995, Европейский Респиратор­ный Союз, 1995; Россия, 1995). Во всех этих документах подчеркивается, что в настоящее время еще нет надежных и точных эпидемиологических данных о ХОБЛ. Так, к 1995 г в США ХОБЛ болели 14 млн. человек, из них ХОБ диа­гностирован у 12,5 млн. С 1982 по 1995 г число больных возросло на 41,5%, и к 1995 г около 6% мужчин и У/о женщин болеют ХОБЛ. Среди лиц старше 55 лет эта цифра достигает 10%. К 1991 г смертность от ХОБЛ в США составляла 18,6 на 100 000 населения, что занимало четвертое место среди причин смерт­ности в США. При этом с 1979 по 1991 г смертность возросла на 32,9% (Standarts..., 1995). В стандартах Европейского Респираторного Общества подчерки­вается, что только около 25% случаев заболевания диагностируется своевремен­но. В Великобритании в 80-х годах больные ХОБЛ занимали 3 место по потере трудоспособности, а среди мужчин — более 50% всех дней нетрудоспособнос­ти. В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2,3 (Греция) до 41,4 (Венгрия) на 100 000 населения. В России распространенность ХОБЛ составляет около 16 на 100 000 населения. ХОБ в России сокращает продолжительность жизни боль­ных в среднем на 8 лет. Следует оговориться, что все эти данные являются при­близительными и характеризуют лишь тенденции.

В стандарте Европейского Респираторного общества (ЕРО) приводится сле­дующая классификация факторов риска ХОБ (табл. 3.1.).


Таблица 3.



Вероятность значения факторов

Внутренние факторы

Внешние факторы

Установленная

Дефицит 1 -антитрипсина

Курение.

Профессиональные вредности (кадмий, кремний)

Высокая вероятность

Недоношенность. Высокий IgE. Бронхиальная гиперреактивность. Семейный характер заболевания

Загрязнение воздуха (особенно SО2).

Бедность, низкое социально-экономическое положение.

Пассивное курение в детском возрасте.

Другие профессиональные вредности

Возможная вероятность

Генетическая предрасположенность (группа крови А, отсутствие IgA)

Аденовирусная инфекция.

Дефицит витамина С



Главный фактор риска в 80-90% случаев ХОБ — курение (Bumey P., 1993; Standards..., 1995;). Курильщики имеют максимальные показатели смертности от ХОБ, у них быстрее развиваются стойкие нарушения функции дыхания и все известные клинические признаки ХОБ. Курение ведет к нарас­танию скорости ежегодного уменьшения ОФВ]. Исследование С. Retcher и R.Peto (1977) показало влияние курения на темпы ежегодного уменьшения ОФВ1 .Так, у здоровых некурящих лиц после 35 лет этот темп равен в сред­нем 30 мл в год. Методом экстраполирования авторы показали, что при таком темпе снижения этого показателя клинические признаки ХОБ должны появляться на 120-м году жизни. У курящих этот срок сокращается вдвое, т. е. у них развернутая картина болезни должна сформироваться на восьмом де­сятилетии. В то же время только у 15-20% курящих выявляется особая чув­ствительность к патогенному действию курения. У них темп снижения ОФВ) приблизительно вдвое выше, чем во всей популяции курильщиков. Эта груп­па и составляет категорию больных ХОБ с возникновением болезни после 40 лет. В общем, демография ХОБ отражает демографию курения. В западных странах смертность в старших возрастных группах от ХОБЛ в начале века быстро нарастала, а теперь в связи с реализацией антисмокинговых про­грамм скорость прироста показателя замедлилась, а в США приостановилась (Bumey Р., 1993).

Дефицит 1-антитрипсина (1-AAT) является в настоящее время практичес­ки единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОБ и ХОБЛ. Но вклад этой причины в формирование всей когорты больных ХОБ значительно меньший, чем курения. Так, в США среди больных ХОБЛ врожден­ный дефицит 1-AAT выявляется менее, чем в 1 % случаев. Генетические аспек­ты этой патологии описаны в специальном разделе настоящей книги. Дефицит 1-AAT ведет к эмфиземе, ХОБ и формированию бронхоэктазов. Начало болезни ускоряется курением. Одышка появляется к 40 годам у курильщиков и к 53 — у некурящих.

Острое влияние загрязнения воздуха на человека описано во множестве слу­чаев экологических катастроф. В Лондоне в 1952 г уровень загрязнения воздуха был настолько высоким, что не поддавался точной оценке и послужил причиной 4000 смертей. Большую часть загрязнения составлял угольный дым из печей. Эпидемиологическое обследование показало, что уровень SО2 и твердых частиц (черный дым) ниже 500 мкг/м3 существенно не влияет на смертность. Хроничес­кое действие аэрополлютантов объективно оценить трудно из-за необходимос­ти, наряду с экологическим анализом, учитывать и миграцию населения. И тем не менее большинство исследователей указывают на увеличение ежегодного темпа снижения ОФВ1 при содержании SO2 выше 50 мкг/м3 (Bumey Р., 1993).

Среди основных факторов риска профессиональной природы наиболее вре­доносными являются кадмий и кремний. Профессии с повышенным риском раз­вития ХОБ — шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); железнодо­рожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги (Optimal..., 1995). Но на первом месте стоит горнодобывающая промышлен­ность. В России, по данным акад. Б. Т. Величковского (1997), среди рабочих угольной промышленности происходит увеличение числа лиц с заболеваниями легких пылевой этиологии, в том числе и хроническим бронхитом. В 1996 г. по­казатели заболеваемости превысили в 6,4 раза показатели 1988 г. Следует под­черкнуть, что курение усиливает действие профессиональных факторов риска.

Описано появление респираторных симптомов без снижения легочных функций, связанное с экологией жилища: уровнем диоксида азота и сыростью жилых помещений. Использование некоторых видов топлива без адекватной вентиляции нередко ведет к загрязнению домашнего воздуха и к формированию ХОБ (Standards..., 1995).

Бронхиальная гиперреактивность, повышение IgE в сыворотке более харак­терны для атопии и бронхиальной астмы. Однако сочетание курения с бронхи­альной гиперреактивностью и гипер-IgE может ускорять формирование ХОБ.

ХОБ — болезнь второй половины жизни, чаще возникающая после 40 лет. Эпидемиологические данные свидетельствуют о большей распространенности ХОБ среди мужчин. Однако в тех регионах, где произошло нарастание числа курящих женщин, эти различия стираются.

Эпидемиологические исследования демонстрируют определенную связь раз­вития ХОБ с социально-экономическим состоянием человека, его образованнос­тью, интеллектом, что в значительной мере определяет возможность личности осознавать известные факторы риска окружающей среды и иметь материальную и психологическую готовность избегать их патогенного влияния.

Завершая краткое изложение факторов риска, следует подчеркнуть главную роль курения и суммацию большинства факторов риска, ведущих к формирова­нию ХОБ.

Итак, что же такое ХОБ, каково его место в ХОБЛ и каков смысл его выде­ления в отдельную нозологическую форму? Это принципиальные вопросы, ка­сающиеся не только формулировки, но и понимания существа процесса. Особое значение в этих вопросах принадлежит выделению ХОБ в самостоятельную нозологическую форму. В большинстве работ по этой проблеме фигурирует тер­мин COPD — chronic obstructive pulmonary disease — хроническая обструктив­ная болезнь легких. Не вступит ли в противоречие с остальным научным миром наше выделение ХОБ? Фрагменты этой работы были представлены на 5, 6, и 7-м национальных конгрессах по болезням органов дыхания. На рабочем совещании экспертов национального общества пульмонологов по ХОБЛ 15 сентября 1997 г. было принято соглашение по терминологии и определениям ХОБЛ. На­ряду с другими нозологическими формами, входящими в ХОБЛ, выделен и ХОБ. Это выделение предполагает применение комплекса лечебно-профилакти­ческих мер, специфических именно для этой нозологической формы. В первую очередь подразумевается воздействие на обратимые компоненты болезни с целью замедления прогрессирования и наступления конечной фазы, одинаковой для всех заболеваний, объединенных рубрикой ХОБЛ. Такое отношение не про­тиворечит и международной классификации болезней 10-го пересмотра, где под рубрикой J 44.8 выделен хронический обструктивный бронхит без дополни­тельных уточнений, входящий в состав уточненной хронической обструктив­ной болезни легких. Рубрика же J 44.9 выделяет Хроническую обструктивную болезнь легких неуточненную, что можно рассматривать как терминальную фазу болезней, где уже стираются все индивидуальные особенности отдельных забо­леваний. Кроме того, и основные работы по терминологии (Standards..., 1995; Optimal..., 1995; Vermiere P., 1996; BTS..., 1997) не упраздняют ХОБ, а подчер­кивают его место в структуре ХОБЛ.

Итак, хронический обструктивный бронхит — заболевание, характеризую­щееся хроническим диффузным неаллергическим воспалением бронхов, веду­щее к прогрессирующему нарушению легочной вентиляции и проявляющееся кашлем, одышкой и выделением мокроты, не связанными с поражением других органов и систем.

Эта формулировка принята на 5-м Национальном Конгрессе по болезням ор­ганов дыхания (Москва, 1995). Одним из ключевых слов этого определения ХОБ является воспаление. Оно введено в определение на основании современных представлений о сущности патологических процессов, происходящих в бронхах, с целью выделения первичной роли воспаления в формировании всего комплек­са изменений, характерных для ХОБ. Патогенезу воспаления при ХОБ посвящен специальный раздел настоящего издания.

В формулировке ХОБ уточняется неаллергический характер воспаления для более четкого отличия ХОБ от бронхиальной астмы. Нарушения вентиляции при ХОБ преимущественно обструктивные, что проявляется экспираторной одышкой и снижением показателя скорости выдоха (ОФВ1). Прогрессирование болезни как обязательный признак ХОБ проявляется ежегодным снижением ОФВ) на 50 мл и более. У здоровых лиц после 35 лет этот показатель снижается в среднем на 35 мл в год. В соответствии с Британским Стандартом для диагнос­тики ХОБ продуктивный кашель должен быть не менее 3 месяцев подряд в те­чение 2 лет.

Вследствие суммации факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности развивается хронический воспалительный процесс, в ко­торый вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань и альвеолы. Главным следствием действия этиологических факторов (факторов риска) является воспаление, раз­вивающееся по классическим канонам патофизиологии. Но локализация воспа­ления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологическо­го процесса. Схематично всю цепь событий, развивающихся у больных ХОБ (рис 3.1), можно разделить на первичные и вторичные механизмы.


^ Схема патогенеза ХОБ





Рис.3.1


Первичные являются непосредственной реализацией воспаления на молеку­лярно-клеточном и органном уровне. Взаимообусловленность и синергизм пер­вичных механизмов не позволяет какому-либо из них отдать главенствующую роль. Однако надо полагать, что индивидуализация клинических проявлений ХОБ связана с превалированием в первичной звене патогенеза одного из указан­ных компонентов. Вторичные механизмы в целом являются следствием сумма­ции первичных механизмов, проявляющихся на органном уровне вентиляционными нарушениями по обструктивному типу и формированием центролобулярной эмфиземы. Так же, как и первичные, они взаимосвязаны, дополняют и уси­ливают друг друга, а порой на определенных этапах развития болезни могут за­нимать лидирующее положение, определяя индивидуальный вариант прогресси­рования ХОБ.

Этиологические факторы внешней среды формируют «оксидативный стресс», т.е. способствуют выделению большого количества свободных радика­лов в воздухоносных путях. Главным источником свободных радикалов являют­ся нейтрофилы циркулирующей крови, в большом количестве концентрирую­щиеся под влиянием пусковых факторов в легких. Выделяющийся большой комплекс провоспалительных медиаторов из клеток, инфильтрирующих слизис­тую, скапливающихся в легочных капиллярах и перибронхиальной ткани, в зна­чительной мере определяет все многообразие патологических изменений при ХОБ. Эффективность мукоцилиарного транспорта — важнейшего компонента нормального функционирования воздухоносных путей — зависит от скоордини­рованности действия реснитчатого аппарата мерцательного эпителия, а также качественных и количественных характеристик бронхиального секрета. В норме реснички мерцательного эпителия осуществляют сложный комплекс движений, состоящий из медленной фазы сгибания с последующим быстрым выпрямлени­ем, что напоминает хлыстообразный удар в направлении проксимальных отде­лов воздухоносных путей. Частота движений ресничек у здоровых лиц 15 и более в секунду. Под влиянием синхронизированного движения ресничек любая частица, в том числе и микроорганизм, попавшая в респираторный тракт, долж­на за 1 с проходить мимо 10 клеток (4-10 мм/мин). Время контакта микроорга­низма с каждой из эпителиальных клеток не превышает 1/10 с, что существенно затрудняет развитие инфекции. Ворсинки реснитчатого эпителия совершают свои движения в фазе золя бронхиального секрета, имеющего оптимальные для ворсинок параметры. Под влиянием факторов риска происходит нарушение дви­жения ресничек вплоть до полной остановки, метаплазия эпителия с утратой клеток реснитчатого эпителия, увеличение числа бокаловидных клеток. Изменя­ется состав бронхиального секрета: фаза золя становится меньше, замещаясь фазой геля, что нарушает движение значительно поредевших ресничек. Это спо­собствует возникновению мукостаза, вызывающего блокаду мелких воздухо­носных путей. Последняя всегда ведет к нарушению вентиляционно-перфузион­ных соотношений.

Изменение вязкоэластических свойств бронхиального секрета сопровожда­ется и существенными качественными изменениями состава последнего. В част­ности, снижается содержание в секрете неспецифических компонентов местно­го иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активнос­тью: интерферона, лактоферина и лизоцима. Наряду с этим уменьшается содер­жание секреторного IgA. Нарушения мукоцилиарного клиренса и явления местного иммунодефицита создают оптимальные условия для колонизации мик­роорганизмов. Густая и вязкая бронхиальная слизь со сниженным бактерицид­ным потенциалом — хорошая питательная среда для различных микроорганиз­мов (вирусы, бактерии, грибы). При определенных условиях у этих больных воз­никают вспышки респираторной инфекции. Это может быть следствием реакти­вации аутофлоры или результатом суперинфекции пневмотропными микроорганизмами, к которым больные ХОБ высоко чувствительны. Весь этот комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных про­цессов, характерных для ХОБ: нарушение бронхиальной проходимости и разви­тие центролобулярной эмфиземы. Нарушение бронхиальной проходимости у больных ХОБ условно делится на два компонента: обратимый и необратимый. Наличие обратимого компонента придает индивидуальность ХОБ и позволяет выделять его в отдельную нозологическую форму. В процессе прогрессирова­ния болезни больные ХОБ постепенно (ОФВ1 50 мл в год) утрачивают обрати­мый компонент. При полной утрате обратимого компонента заболевание меняет свое качество и перестает быть ХОБ. С этого времени его следует называть ХОБЛ, подразумевая терминальную фазу ХОБ.

Обратимый компонент складывается из спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой бронхов и гиперсекреции слизи, возникающих под влиянием большо­го спектра провоспалительных медиаторов.

Нарушение бронхиальной проходимости при ХОБ достаточно стойкое, не подвержено суточным изменениям более чем на 15%. При использовании ост­рого опыта с бронхолитическими препаратами быстрого действия у больных ХОБ происходит улучшение бронхиальной проходимости не более 15% от ис­ходного показателя. Это совершенно не исключает улучшения бронхиальной проходимости в процессе длительной патогенетически обоснованной терапии. Утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции условно принято считать ситуацию, когда после 3-месячного курса адекватной терапии у больно­го не произошло улучшения ОФВ1.

Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется эмфизе­мой и перибронхиальным фиброзом. Эмфизема формируется в основном в ре­зультате истощения (инактивации вследствие оксидативного стресса) местных ингибиторов протеаз и под влиянием нейтрофильных протеаз, разрушающих эластическую строму альвеол. Вследствие этого из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и формируется экспираторный коллапс, являющийся основной причиной необратимой бронхиальной обструк­ции. Перибронхиальный фиброз как естественное следствие хронического вос­паления вносит меньший вклад в формирование необратимого компонента, чем эмфизема.

Одним из важных элементов вторичных механизмов патогенеза ХОБ явля­ется неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений. Перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной оксигенации, избы­точная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиля­ции мертвого пространства и задержке выделения СО2. Наиболее выражены эти явления при физической нагрузке.

Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу — вторичной полицитемии с соответствующим гипервискозным синдромом и нарушениями микроциркуляции, которые усугубляют вентиляционно-перфузионные несоот­ветствия. Все это создает условия для повышения давления в бассейне легочной артерии и для формирования легочного сердца. Одним из вторичных механиз­мов, усугубляющих бронхиальную обструкцию и ведущих к нарастанию всех признаков болезни, являются обострения инфекционного процесса в респира­торной системе. В условиях мукостаза, местного, а иногда и системного иммунодефицита колонизация микроорганизмов может принять неконтролируемый характер и перейти качественно в другую форму взаимоотношения с макроор­ганизмом — инфекционный эпизод. Возможен и другой путь — обычное зара­жение высоковирулентной флорой воздушно-капельным путем, что легко реа­лизуется в условиях нарушенных защитных механизмов.

Весьма весомым компонентом патогенеза ХОБ является утомление дыха­тельной мускулатуры, что, в свою очередь, снижает работу дыхания и усугуб­ляет вентиляционные нарушения.

У ряда лиц, больных ХОБ, наблюдается синдром обструктивного апноэ во сне. Сочетание бронхиальной обструкции, характерной для ХОБ, с ночным апноэ, называется синдромом перекреста (overlap syndrom), при котором макси­мально выражены нарушения газообмена. Существует мнение, что у большин­ства больных хроническая гиперкапния формируется преимущественно в ноч­ное время.

Хронический обструктивный бронхит развивается в условиях действия фак­торов риска медленно и прогрессирует постепенно. Так, в консенсусе Амери­канского торакального общества подчеркивается, что появлению первых клини­ческих симптомов у больных ХОБ обычно предшествует курение по крайней мере 20 сигарет в день на протяжении 20 и более лет. Скорость прогрессирова­ния и выраженность симптомов ХОБ зависят от интенсивности воздействия эко­логических факторов и их суммации. Первыми признаками, с которыми паци­енты обычно обращаются к врачу, являются кашель и одышка, иногда сопро­вождающиеся свистящим дыханием с выделением мокроты. Эти симптомы наи­более выражены по утрам. Наиболее ранним симптомом, появляющимся к 40-50 годам жизни, является кашель. К этому же времени в холодные сезоны начина­ют возникать эпизоды респираторной инфекции, не связываемые вначале в одно заболевание. Одышка, ощущаемая вначале при физической нагрузке, возникает в среднем на 10 лет позже появления кашля.

Мокрота выделяется в небольшом количестве (редко >60 мл/сутки) утром, имеет слизистый характер и приобретает гнойный характер лишь при присоеди­нении инфекционных эпизодов, которые обычно расцениваются как обостре­ния. Следует подчеркнуть, что бронхолегочная инфекция хотя и частый, но не единственный вариант развития обострения. Обострение инфекционной приро­ды обычно, наряду с усугублением всех признаков заболевания, проявляется гнойным характером мокроты, острым началом и другими клиническими при­знаками интоксикации (лихорадка, лабораторные тесты). Наряду с этим возмож­ны обострения, связанные с повышенным действием экзогенных факторов риска или декомпенсацией в связи с неадекватной физической нагрузкой. В этих случаях признаки инфекционного поражения респираторной системы бывают минимальными. По мере прогрессирования ХОБ промежутки между обостре­ниями становятся короче.

Во время каждого из обострений наступает клиническая манифестация раз­личных вторичных патогенетических механизмов, выраженность, сочетание и скорость наступления которых зависят от генетических факторов, интенсивнос­ти действия факторов риска и уровня преимущественного поражения дыхатель­ных путей.

Результаты физического исследования пациентов ХОБ зависят от степени выраженности бронхиальной обструкции, тяжести легочной гиперинфляции и телосложения.

По мере прогрессирования болезни к кашлю присоединяется свистящее ды­хание, наиболее ощутимое при ускоренном выдохе. Нередко при аускультации выявляются сухие разнотембровые хрипы. Одышка может варьировать в очень широких пределах: от ощущения нехватки воздуха при стандартных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности. По мере прогрессирования бронхиальной обструкции и нарастания гиперинфляции легких переднезадний размер грудной клетки увеличивается. Подвижность диафрагмы ограничивает­ся, аускультативная картина меняется: уменьшается выраженность хрипов, выдох удлиняется.

Чувствительность физических методов для определения степени тяжести ХОБ невелика. Среди классических признаков можно назвать свистящий выдох и удлиненное время выдоха (>5 с), которые могут свидетельствовать о бронхи­альной обструкции.

Однако эти признаки не отражают тяжесть заболевания, а их отсутствие не исключает наличие ХОБ у пациента. Другие признаки, такие как ослабление мышц в акте дыхания, центральный цианоз, также не показывают степени об­струкции дыхательных путей. В зависимости от доминирования обструктивного бронхита или эмфиземы, а также компенсации основных систем организма, ранее выделяли два типа больных — тип А «розовые пыхтелки» (pink puffers) и тип В «синие одутловатики» (blue bloaters). Тип А более характерен для доми­нирования эмфиземы с сохранной оксигенацией крови, тип В — для доминиро­вания бронхита с гипоксией и нередко с гиперкапнией. В настоящее время это деление имеет преимущественно исторический характер, т. к. многие больные имеют в себе отдельные черты обеих типов.

Большое значение в диагностике ХОБ и объективной оценке степени тяжес­ти заболевания имеет исследование функции внешнего дыхания.

Легочное функциональное тестирование при ХОБ проводится для определе­ния тяжести заболевания, его прогрессирования и прогноза. Главной причиной поздней диагностики ХОБ является отсутствие возможности своевременного исследования ФВД.

Детальное обсуждение вопросов функциональной диагностики ХОБЛ приве­дено в специальной главе.

Благодаря хорошей воспроизводимости и простоте измерения, OФB1 в настоя­щее время является общепринятым показателем для оценки степени обструкции при ХОБ. На основе этого показателя определяется и степень тяжести ХОБ. Легкая степень тяжести — ОФВ1 > 70% должных величин, средняя — 50-69%; тяжелая степень — <50%. Эта градация рекомендована Европейским Респираторным Об­ществом и принята за рабочую в России. Американское торакальное общество при оценке тяжести также использует ОФВ1. В домашних условиях для мониторирова­ния выраженности обструкции удобно использовать показатель пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой с помощью индивидуального пикфлоуметра. Пикфло­уметрия позволяет легко определить суточную изменчивость выраженности брон­хиальной обструкции, которая при ХОБ обычно не превышает 15%. В повседневной практике у больных ХОБ применяются тесты с бронходила­таторами (-агонисты и/или холинолитики). Применение тестов с бронходила­таторами в определенной мере характеризует способность к быстрой регрессии бронхиальной обструкции, другими словами, «обратимый» компонент обструк­ции. Увеличение во время теста ОФВ1 более чем на 15% от исходных показате­лей условно принято характеризовать как обратимую обструкцию. Следует под­черкнуть, что у больных ХОБ практически никогда не происходит нормализа­ции ОФВ) в тесте. В то же время отрицательные результаты в тесте с бронхо­литиками (прирост <15%) не исключают увеличение ОФВ1 на большую величину в процессе длительного адекватного лечения. По материалам консен­суса американского торакального общества, после однократного теста с -агонистами у 1/3 больных ХОБ происходит существенное увеличение ОФВ1, у ос­тальных обычно это наблюдается после серии тестов. В консенсусе Европейско­го Респираторного Общества не указаны цифровые показатели изменения ОФВ1 в тесте с 2-агонистами. Важным в диагностике ХОБ является то, что после теста с 2-агонистами (и/или холинолитиками) не происходит нормализации ОФВ1. Причем прирост ОФВ1 >15% от исходных показателей свидетельствует об обратимости бронхиальной обструкции.

Измерение сопротивления дыхательных путей, обычно повышенного у боль­ных ХОБ, не имеет преимуществ перед измерением ОФВ1 и может применяться по специальным показаниям.

В ряде случаев у больных ХОБ требуется функциональное исследование ды­хательных мышц. Особенно это важно при похудании больных, подозрении на стероидную миопатию и при гиперкапнии, не пропорциональной показателям ОФВ1.

Исследование диффузионной способности легких позволяет оценить вклад эмфиземы в симптоматику ХОБ. Обычно диффузионная способность при нали­чии симптомов ХОБ снижена, что косвенно характеризует присоединение эм­физемы и может быть полезно в дифференциальной диагностике ее от астмы.

Проба с физической нагрузкой используется в случаях, когда выраженность одышки не соответствует снижению ОФВ1. Проба с физической нагрузкой ис­пользуется для отбора больных на реабилитационные программы. Весьма удоб­ным является применение простой шаговой пробы (6-минутная ходьба), особен­но при оценке влияния лечения на толерантность к физической нагрузке.

Взаимосвязь между ОФВ1 и газовым составом крови незначительная. Опре­деление газового состава крови рекомендуется при средней и тяжелой формах ХОБ. Исследование газового состава крови необходимо для оценки легочного газообмена, уточнения характера прогрессирования болезни и выраженности дыхательной недостаточности.

У некоторых больных ХОБ происходит усугубление гипоксемии и гиперкап­нии во сне, особенно в периоды быстрого движения глаз. У этих пациентов более выражена и гипертензия в легочной артерии. При сочетании ХОБ с об­структивным нарушением дыхания во сне (т. н. синдром перекреста) требуется специальное сомнологическое исследование и коррекция этого расстройства, что детально изложено в специальной главе.

При прогрессировании ХОБ достаточно часто наблюдается повышение дав­ления в легочной артерии. Выраженность легочной гипертензии имеет прогнос­тическое значение. Среди неинвазивных методов контроля легочной гипертен­зии наилучшие результаты получены с помощью допплерэхокардиографии. В обычной практике ведения больных ХОБ использование прямых методов изме­рения давления в легочной артерии не рекомендуется.

Рентгенологическое исследование грудной клетки необходимо проводить при первичном обследовании больного. При рентгенографии больных обнару­живается низкое стояние купола диафрагмы, ограничение ее подвижности, рет­ростернальное вздутие легких, что характерно для эмфиземы. Наиболее важно исключение других заболеваний легких, в частности, неопластических процес­сов и туберкулеза. При обострении ХОБ рентгенография легких позволяет ис­ключить пневмонию, спонтанный пневмоторакс и другие осложнения. Компью­терная томография легких позволяет определить морфологические изменения легких, в первую очередь — эмфизему.

Цитологическое исследование мокроты дает информацию о характере вос­палительного процесса. Так, для инфекционного обострения характерно по­вышение содержания нейтрофилов.

Культуральное микробиологическое исследование мокроты целесообразно проводить при неконтролируемом прогрессировании инфекционного процесса и подборе рациональной антибиотикотерапии.

Бронхологическое исследование не является обязательным для больных ХОБ. Оно проводится для оценки состояния слизистой бронхов и для дифферен­циальной диагностики с другими заболеваниями легких.

Иммунологическое исследование показано при признаках иммунной недо­статочности и неуклонном прогрессировании инфекционного воспалительного процесса.

В последнее десятилетие для оценки характера течения заболевания и адап­тации пациента к ХОБ определяется качество жизни. Дня определения качества жизни применяются специальные анкеты.

Для повседневной клинической работы с больными ХОБ помимо общекли­нических тестов рекомендуется исследование ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ или ФЖЕЛ), тест с бронходилататорами (2-агонистами и холинолитиками), рентгенография грудной клетки. Остальные указанные выше методы исследования рекоменду­ется применять по специальным показаниям в зависимости от тяжести заболе­вания и характера его прогрессирования.

Итак, диагностика ХОБ осуществляется при суммировании клинических признаков, главными из которых являются кашель и экспираторная одышка, при наличии факторов риска и обнаружении нарушения бронхиальной проходимос­ти при исследовании ФВД (снижение ОФВ1). Важным компонентом диагности­ки является прогрессирование болезни. Обязательным условием диагностики является исключение других заболеваний, которые могут привести к появлению аналогичных симптомов.

В дифференциально-диагностический ряд в первую очередь следует ставить фиброзирующие альвеолиты экзогенной природы и бронхиальную астму. Проведе­ние рентгенологического и бронхологического исследования легко исключает на­личие классической формы фиброзирующих альвеолитов, для которых характерна интерстициальная инфильтрация легочной ткани, лимфоцитарный (а иногда и эози­нофильно-лимфоцитарный) характер бронхоальвеолярного смыва и соответствующие результаты чрезбронхиальной внутрилегочной биопсии (инфильтрация им­мунокомпетентными клетками).

Дифференциальная диагностика с бронхиальной астмой является, пожалуй, наиболее сложной проблемой. Сложность в значительной мере определяется терминологической нечеткостью и в связи с этим разночтением в трактовке раз­ных клинических и лабораторных феноменов.

Наиболее важный в прикладном отношении дифференциально-диагности­ческий критерий — характер обратимости бронхиальной обструкции. У боль­шинства больных бронхиальной астмой в тесте с 2-агонистами наблюдается увеличение ОФВ1 более чем на 15% от исходных величин и нередко даже нор­мализация (хотя и временная) показателя. При ХОБ с большой долей обратимо­го компонента тоже может увеличиться ОФВ1 более чем на 15%, однако в тесте с бронхолитиками никогда не происходит прироста ОФВ1 до нормальных вели­чин. Вторая позиция — изменчивость ОФВ1 в течение суток. Для больных бронхи­альной астмой характерна большая вариабильность этого показателя, и обычно (даже при стабильном состоянии) он превышает 15%. Больным ХОБ свойственная ригидность этого показателя, и суточные колебания не превышают 10-15%.

Клиническое обследование обнаруживает приступообразность симптома­тики при бронхиальной астме с исходным сочетанием экстрапульмональных признаков и аллергии (риниты, конъюнктивиты, кожные проявления, пище­вая аллергия). Для больных ХОБ характерна постоянная, мало меняющаяся симптоматика.

Важным элементом дифференциальной диагностики является ежегодное снижение ОФВ1 у больных ХОБ, чего не наблюдается при бронхиальной астме.

При появлении у больных бронхиальной астмой необратимого компонента бронхиальной обструкции, дифференциальная диагностика между этими забо­леваниями теряет смысл, т. к. можно констатировать присоединение второй бо­лезни — ХОБ и приближение конечной фазы заболевания — ХОБЛ.

Существует еще множество методов дифференциальной диагностики на уровне определения интерлейкинов, маркеров аллергического и неаллергичес­кого воспаления. Они пока находятся в стадии разработки, и по мере получения новой информации значимость каждого из них пересматривается.

При установлении диагноза ХОБ следует учитывать фазу процесса. Принци­пиально можно выделить три различных фазы ХОБ, в которых результаты об­следования одного и того же больного будут различными.

^ Фаза стабильного состояния — характеризующаяся умеренно выражен­ным хроническим воспалением бронхов (соответствующего уровня), относи­тельно стабильной обструкцией (на протяжении последних 1 -2 месяцев показа­тель ОФВ] не изменялся). При этом наблюдается более или менее значительная адаптация пациента к проявлениям болезни. Степень адаптации зависит от сте­пени тяжести ХОБ, адекватности терапии и оценивается обычно показателем ка­чества жизни. Т. е. это то состояние, которое в повседневной врачебной практи­ке принято называть ремиссией.

^ Фаза обострения. Период болезни, характеризующийся более или менее значительной декомпенсацией болезни в результате активации аутофлоры или суперинфекции; а также интенсивного воздействия других пусковых факторов, ведущих к нарастанию активности эндобронхиального воспаления (экологичес­кие вредности, интенсификация курения). Наряду с этим причиной обострения может стать неадекватная физическая нагрузка (обычно при II-Ш степени тя­жести ХОБ). Все это ведет к скачкообразному ухудшению ОФВ1, снижению ка­чества жизни и характеризуется соответствующими клинико-лабораторными признаками.

^ Фаза после теста. В зависимости от характера исследования, проводимого в тесте, на короткий период времени будет наблюдаться либо улучшение кли­нических, лабораторных и функциональных показателей (пробы с бронходила­таторами), либо ухудшение (пробы для выявления выраженности бронхиальной гиперреактивности — с метахолином и пр.). Последние в обычной врачебной практике не рекомендуются и проводятся лишь по специальным показаниям (дифференциально-диагностические задачи, конкретизация экологически обу­словленных факторов риска).

При определении прогноза заболевания основным прогностически неблагопри­ятным фактором является продолжение действия основного фактора риска, кото­рым в 80-90% случаев является курение. Тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1<50%), неэффективность бронходилататоров (2-агонистов и холинолити­ков) свидетельствуют о доминировании необратимого компонента, связанного с эм­физемой и перибронхиальным фиброзом. Легочное сердце, гипоксия с гиперкап­нией также являются прогностически неблагоприятными факторами.

Большинство этих признаков наблюдается в той стадии заболевания, кото­рую принято называть ХОБЛ. Для собственно ХОБ прогностически неблагопри­ятным, наряду с курением, является высокий объем ежегодного снижения ОФВ), что характеризует неконтролируемое прогрессирование заболевания и требует пересмотра стратегии и тактики лечения.

Целью лечения является снижение темпов прогрессирования диффузного повреждения бронхов, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции и ды­хательной недостаточности, уменьшение частоты и продолжительности обо­стрений, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качест­ва жизни.

Указанные стратегические направления являются основным ориентиром для индивидуальной работы с больным. При определении стратегии лечения кон­кретного больного цель лечения должна быть реальной и достаточной. Во всех национальных руководствах по ХОБ подчеркивается необходимость ранней и последовательной терапии. Реализация стратегических целей обычно осущест­вляется путем проведения ряда индивидуализированных организационных и ле­чебных мероприятий (тактика лечения):

1) Прекращение курения и ограничение действия внешних факторов риска

2) Обучение пациентов

3) Бронходилатирующая терапия

4) Мукорегуляторная терапия

5) Противоинфекционная терапия

6) Коррекция дыхательной недостаточности

7) Реабилитационная терапия

Прекращение курения — первый обязательный шаг. Пациент должен четко осознавать вредоносное действие курения на его дыхательную систему. Состав­ляется конкретная программа по ограничению и прекращению курения. В слу­чаях никотиновой зависимости целесообразно применение никотинзамещающих препаратов (никорете и др.). Возможно привлечение психотерапевтов, иглорефлексотерапевтов.

Обучение пациентов — относительно новый и очень ответственный этап ин­дивидуальной работы с больным. Пациент должен быть хорошо осведомлен о сущности заболевания, особенностях его течения. Больной должен быть актив­ным, сознательньм участником лечебного процесса. На этом этапе врачом при участии больного разрабатывается индивидуальный план лечения. Очень важно, чтобы при составлении плана лечения ставились реальные, выполнимые цели с учетом выраженности бронхиальной обструкции, значимости обратимого его компонента и характера прогрессирования заболевания. Постановка невыполни­мых задач вызывает у пациента разочарование, снижает веру в целесообраз­ность выполнения лечебной программы и, в конечном итоге, нарушает готов­ность больного следовать рекомендациям лечащего врача. Это состояние готов­ности в англоязычной литературе обозначается термином «compliance», что в дословном переводе означает «угодливость», «согласие».

В образовательные программы для больных включается обучение правиль­ному применению лекарственных средств (индивидуальные ингаляторы, спей­серы, небулайзеры). Пациенты должны быть обучены основным правилам само­контроля, в том числе и с использованием пикфлоуметров. При этом они долж­ны уметь объективно оценивать свое состояние и при необходимости предпри­нимать меры по оказанию себе неотложной помощи. Важным этапом образования пациентов является их профессиональная ориентация, особенно в случаях, когда экологическая агрессия связана с профессиональной деятельнос­тью больного. Сюда же входят и меры по ограничению вредоносного воздейст­вия экологии жилища Весь этот комплекс мероприятий, являющихся сущест­венным условием, определяющим успех лечения, удобно проводить в рамках специальных школ, сеть которых в настоящее время начинает создаваться при крупных пульмонологических центрах страны.


^ Лекарственная терапия


Частные вопросы (механизм действия, фармакокинетика и пр.) применения раз­личных лекарственных препаратов при ХОБ описаны в специальных главах насто­ящего издания, в этой же главе отражены лишь принципиальные положения с по­зиции клинициста.

Объем и направленность лекарственной терапии определяется в первую оче­редь существующей концепцией патогенеза заболевания с применением средств, действующих на его ключевые звенья в зависимости от стадии заболе­вания и темпов его прогрессирования.

Сегодняшние представления о сущности ХОБ декларируют бронхиальную обструкцию главным и универсальным источником всех последующих патоло­гических событий, развивающихся при ХОБ.

Поэтому применение бронходилатирующих препаратов сегодня является базисной терапией, т. е. терапией, обязательной при лечении ХОБ. Все ос­тальные средства и методы должны применяться в сочетании со средствами базисной терапии.

Причем независимо от причин, вызывающих и/или усугубляющих бронхи­альную обструкцию, необходима ее компенсация средствами, действующими на механизмы, регулирующие просвет бронхиального дерева, и особенно его дис­тальные отделы.

Из существующих бронходилатирующих средств в лечении ХОБ использу­ются холинолитики, 2-агонисты и метилксантины. Последовательность и соче­тание этих средств отражены в соответствующих консенсусах и зависят в основ­ном от тяжести заболевания, характера его прогрессирования. В Российском консенсусе (1995 г.) препаратами первого ряда являются М-холинолитики. Их ингаляционное назначение обязательно при всех степенях тяжести заболевания.


^ Антихолинергические препараты


Антихолинергические препараты обладают бронхолитическим эффектом благодаря угнетению парасимпатической импульсации, что является следстви­ем их конкурентного антагонизма с ацетилхолином на рецепторах.

В настоящее время применяются ингаляционные четвертичные антихоли­нергические препараты. Наиболее известным из них является ипратропиума бромид. Используется преимущественно в дозированных аэрозолях.

Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов, инга­ляционные холинолитики не вызывают системных побочных эффектов. Чувст­вительность М-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это осо­бенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХОБ и у пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями.

Действие ингаляционных антихолинергических препаратов развивается мед­ленно, достигая максимума через 30-60 мин и продолжается в течение 4-8 часов.

При легкой степени тяжести назначения препаратов этой группы обычно бы­вает достаточно. Оценка эффективности холинолитика в бронходилатационном тесте бывает недостаточно информативной. Значительно больше информации можно получить при 3-недельном использовании препарата. Личный опыт авто­ра и литературные данные позволяют оценивать достаточность терапии после 3-недельного применения ипратропиума. Если за этот период уменьшалась вы­раженность клинической симптоматики и произошел прирост ОФВ) на 15% и более, то терапию оценивают как достаточную. У больных II и III степени тя­жести ХОБ редко удается достигнуть достаточного контроля бронхиальной об­струкции при использовании монотерапии холинолитиками. У этой категории больных обычно эффективной является комбинация бета-2-агонистов с холино­литиками. Для этой цели весьма удобными являются фиксированные комбина­ции препаратов в одном ингаляторе (Беродуал = ипратропиума бромид+фенотерол; Комбивент = ипратропиума бромид + сальбутамол). В последние годы стал накапливаться положительный опыт сочетания холинолитиков с р2-агонистами пролонгированного действия (например, сальметерол). У препаратов каждой из этих двух основных групп есть свои недостатки и достоинства. Так, у холинолитиков неоспоримым достоинством является отсут­ствие кардиотоксического действия, а недостатком является медленно насту­пающий лечебный эффект, что нередко больными расценивается как отсутствие действия. 2-агонисты, напротив, обладают быстрым действием на бронхиаль­ную обструкцию (при сохранившемся обратимом ее компоненте). При этом бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное на­рушение бронхиальной проходимости. Больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, выраженность которого нередко переоценивается больным. Основной недостаток 2-агонистов — кардиотокси­ческий эффект, что требует особой осторожности при использовании этих средств у пожилых больных и при сопутствующей патологии сердца (особенно при ишемической болезни сердца и гипертонической болезни).

При недостаточной эффективности сочетания холинолитиков и 2-агонистов можно использовать препараты метилксантинов (теофиллин и др.). Их бронходила­тирующий эффект уступает таковому у 2-агонистов и холинолитиков, но прием внутрь или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызыва­ет ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляция центральной нервной системы, усиление работы ды­хательных мышц, которые могут оказаться полезными у рада больных. Тем не менее в Европейском консенсусе высказывается сомнение в значимости этих эф­фектов при применении теофиллинов в терапевтических дозах. Теофиллины дейст­вуют в диапазоне терапевтических концентраций 5-15 мкг/мл-1. При повышении дозы возникает большое количество побочных эффектов. При применении тео­филлинов следует учитывать, что курение, алкоголь, противосудорожные сред­ства и рифампицин уменьшают время выведения препарата. Напротив, пожилой возраст, лихорадка, сердечная и печеночная недостаточность, а также некото­рые лекарства — циметидин, ципрофлоксацин и оральные контрацептивы — удлиняют время выведения, увеличивая концентрацию метилксантинов в крови. Изменение типа метилксантина также может повлиять на уровень препарата в крови, даже при сохранении прежних дозировок.

Применение пролонгированных форм очень удобно, особенно при ночных проявлениях болезни. Однако и пролонгированные препараты предполагают мониторирование уровня теофиллина в крови, по крайней мере, в начале лече­ния, каждые 6-12 мес и после смены доз и препаратов.


Кортикостероиды


Отношение к использованию кортикостероидов в качестве средств, умень­шающих выраженность бронхиальной обструкции, неоднозначно. В различных консенсусах указывается, что у 10 (ЕРО)-30% (АТО) пациентов происходит су­щественное улучшение при их применении. Системное назначение влечет за собой большой спектр системных побочных эффектов при относительно бы­стром наступлении ожидаемого положительного действия. При ингаляционном их применении перечень осложнений суживается до грибковой и бактериальной суперинфекции дыхательных путей, но и лечебный эффект наступает медлен­нее. Европейский консенсус рекомендует проведение пробной терапии в следу­ющем режиме: вне обострения 0,4-0,6 мг/кг-1 2-4 недели. Нарастание ответа на бронхолитики в тесте на 10% должных величин ОФВ1 или увеличение ОФВ1, по крайней мере, на 200 мл свидетельствует о влиянии кортикостероидов на брон­хиальную проходимость и может быть основанием для длительного их приме­нения.


^ Мукорегуляторные средства


Улучшение мукоцилиарного клиренса в значительной степени достигается при целенаправленном воздействии на бронхиальный секрет с применением му­корегуляторных препаратов.

Наиболее распространенными из них являются амброксол, N-ацетилцистеин и бромгексин. Из большой группы фитотерапевтических средств определенным преимуществом обладают стантартизированные препараты.

Использование в качестве муколитических средств протеолитических фер­ментов недопустимо.


^ Противоинфекционная терапия


В холодное время года у больных хоб нередко возникают обострения ин­фекционного происхождения. Наиболее часто причиной таких обострений явля­ются Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и ви­русы. Антибиотики назначаются при наличии клинических признаков интокси­кации и гнойных элементов в мокроте. Обычно лечение назначается эмпиричес­ки на 7-14 дней. Подбор антибиотика по чувствительности флоры in vitro проводится лишь при неэффективности первичной антибиотикотерапии.

Следует подчеркнуть, что одним из критериев качественной работы с боль­ным ХОБ является ограничение в использовании антибиотиков.

Большие перспективы в этом направлении связывают с вакцинацией. Евро­пейский, Американский и Российский консенсусы рекомендуют ежегодную профилактическую вакцинацию больных ХОБ при частоте инфекционных реци­дивов более 3 в год. Наилучшие результаты при этом достигаются при 1-II сте­пени тяжести заболевания. При Ш степени не получено достоверного профилак­тического эффекта.

Следует подчеркнуть, что интенсивность, объем и характер проводимых ле­чебных мероприятий зависят от тяжести состояния и соотношения обратимого и необратимого компонентов бронхиальной обструкции. При истощении обра­тимого компонента ХОБ превращается в ХОБЛ и характер применяемых пре­паратов меняется. Меньшее значение придается бронходилатирующим средст­вам. На первое место выходят оксигенотерапия, методы восстановления работы дыхательной мускулатуры, всевозможные реабилитационные мероприятия. Каждому из этих разделов посвящена специальная глава. Но даже в стадии ХОБ, т. е. при сохраняющемся обратимом компоненте обструкции, в определенных ситуациях может потребоваться оксигенотерапия. Снижение парциального дав­ления кислорода менее 60 мм рт. ст. является основанием для проведения окси­генотерапии.


^ Место лечения больных ХОБ


Подавляющее большинство больных должно лечиться в амбулаторных усло­виях, по индивидуальной программе, разработанной лечащим врачом.

Госпитализация подобных больных показана лишь при обострении ХОБ, ко­торое не контролируется в амбулаторных условиях: нарастание гипоксемии, возникновение или нарастание гиперкапнии, декомпенсация легочного сердца.

Пребывание в стационаре должно быть краткосрочным и направленным на купирование обострения и установление нового режима амбулаторного лече­ния. Следование изложенным в этой главе принципам работы с больными ХОБ ведет к существенному влиянию на течение болезни, тормозит ее прогрессиро­вание и улучшает качество жизни больных.


ЛИТЕРАТУРА


Велтковский Б. Т. Молекулярные и клеточные механизмы развития заболеваний органов дыхания пыле­вой этиологии. Актовая речь. — М., 1997.

Хронический обструктивный бронхит. Метод, рекомендации, для врачей. — М., 1996. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1997. — v. 52, suppl. 5.

Burney P. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and asthma, in book Anticholinergic therapy in obstructive airway disease, ed by Gross N.J. — London, 1993 — 18, 32.

Flelcher С, Реи R The natural history of chronic airflow obstruction. Br. Med. J. 1977. — 1: 1645-1648. SaettaM. Central airways inflammation in the development of COPD. Eur. Resp. Rev., 1997.—7,43: 109-110.

Safakas N.M, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Resp. J., 1995.—8: 1398-1420.

Standards for the Diagnosis and Care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Resp. Crit. Care Med., 1995.—v. 152, N5, suppl. S78-S121.

Уегтеге P. Definition of COPD. in book: COPD; Diagnosis and treatment, ed by van Herwaarden C.L.A., et al. ExeptaMed., 1996.

Уегтете Р. Differential diagnosis in asthma and chronic obstructive pulmonary disease, in book: Anticholinergic inobstructive airways disease, ed by Gross N.J., 1993. — p. 48-60.



27022010-goda-rosaviaciya-dalnevostochnoe-mezhregionalnoe-territorialnoe-upravlenie-vozdushnogo-transporta-federalnogo.html
27042010adreport-adreportcomuarossijskij-reklamnij-rinok-pressi-pokazal-rost.html
27080210-master-otdelochnih-stroitelnih-rabot-otchet-po-rezultatam-samoobsledovaniya-oblastnogo-gosudarstvennogo.html
271006-ia-alyans-media-otchet-o-provedenii-nauchnogo-meropriyatiya-po-teme-pervij-v-rossii-festival-nauki-v.html
271nekotorie-proekti-podderzhivaemie-psychologyru-e-n-volkova-subektnost-pedagoga-teoriya-i-praktika.html
272-osnovnie-gruppi-metodov-diagnostiki-planirovanie-issledovaniya-16-viborka-dlya-empiricheskogo-issledovaniya.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/zgers-engzu-turali.html
  • urok.bystrickaya.ru/posvyasheniya-iisusa-stranica-19.html
  • writing.bystrickaya.ru/intellektualnaya-etiketka.html
  • bystrickaya.ru/zashita-informacii-v-globalnoj-seti-chast-3.html
  • turn.bystrickaya.ru/osobennosti-vedeniya-turisticheskogo-biznesa-v-stranah-yugo-vostochnoj-azii.html
  • predmet.bystrickaya.ru/reshenie-perevesti-i-izdat-v-rossii-knigu-majkla-shapiro-sozrelo-v-izdatelstve-ne-srazu-mi-ne-nashli-v-nej-k-primeru-biografij-charli-chaplina-liona-fejhtvangera-sholom-alejhema-stranica-7.html
  • literatura.bystrickaya.ru/sportivnaya-leksika-sovremennogo-russkogo-yazika-aktivnie-processi-v-sportivnoj-terminologii-sovremennogo-russkogo-yazika.html
  • obrazovanie.bystrickaya.ru/pravila-konkursa-dlya-studentov-tvgu-na-uchastie-v-uchebnoj-ekskursii.html
  • ekzamen.bystrickaya.ru/sovremennie-tehnologii-svarochnogo-proizvodstva-kursi-povisheniya-kvalifikacii-i-profpodgotovki.html
  • nauka.bystrickaya.ru/vliyanie-temperaturi-okruzhayushej-sredi-na-svojstva-svarnogo-shva-chast-2.html
  • composition.bystrickaya.ru/pamyatka-dlya-studentov-grupp-psk-po-izucheniyu-disciplini.html
  • pisat.bystrickaya.ru/uchebnaya-programma-po-discipline-fizika-federalnogo-komponenta-cikla-dn-gos-vpo-vtorogo-pokoleniya-po-napravleniyu-podgotovki-020800-ekologiya-i-prirodopolzovanie.html
  • institute.bystrickaya.ru/glava-21-pod-zemlej-i-na-zemle-poluraspad-aleksandr-zorich.html
  • bukva.bystrickaya.ru/relejnaya-zashita.html
  • predmet.bystrickaya.ru/rossiya-parlamentskij-chas-22042007-bahtina-1315-gosduma-rf-monitoring-smi-21-23-aprelya-2007-g.html
  • school.bystrickaya.ru/departament-obrazovaniya-goroda-moskvi-stranica-4.html
  • uchit.bystrickaya.ru/trudovoj-dogovor-na-opredelennij-srok-kurs-lekcij-trudovoe-pravo-ukraini-chast.html
  • prepodavatel.bystrickaya.ru/teoriya-analiticheskogo-iskusstva-d-v-sarabyanov-filonov-sam-po-sebe-i-sredi-drugih-7.html
  • writing.bystrickaya.ru/hudozhestvennij-mir-v-romane-kurta-vonneguta-sireni-titana-chast-2.html
  • zanyatie.bystrickaya.ru/spozhivchij-kompleks.html
  • write.bystrickaya.ru/glava-4-neznakomec-aleksandr-dyuma-graf-monte-kristo.html
  • kanikulyi.bystrickaya.ru/vserossijskaya-nauchnaya-konferenciya-studentov-aspirantov-i-molodih-uchenih-s-mezhdunarodnim-uchastiem.html
  • universitet.bystrickaya.ru/statisticheskie-indeksi-i-ih-primenenie-v-analize-dinamiki-proizvodstvennih-pokazatelej-i-ih-faktorov.html
  • tasks.bystrickaya.ru/-podgotovku-k-seminarskim-i-prakticheskim-zanyatiyam-vipolnenie-testovih-zadanij-dlya-samoproverki-uglublennoe-izuchenie-otdelnih-tem-i-voprosov-kursa-podgotovku-k-semestrovomu-kontrolyu-i-ekzamenu.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/kozireva-a-yu-stranica-22.html
  • occupation.bystrickaya.ru/novosti-15.html
  • literature.bystrickaya.ru/dzhon-ronald-ruel-tolkin.html
  • knigi.bystrickaya.ru/socialno-ekonomicheskie-nauki-psihologo-pedagogicheskie-nauki-i-sportivnie-disciplini.html
  • notebook.bystrickaya.ru/issledovatelskaya-rabota-ural-kladovaya-rossii.html
  • universitet.bystrickaya.ru/tema-4-tehnicheskoe-zadanie-na-proektirovanie-abs-metodicheskie-rekomendacii-k-izucheniyu-kursa.html
  • prepodavatel.bystrickaya.ru/tema-5-ponyatie-analiticheskogo-cikla-uchebnoe-posobie-dlya-studentov-starshih-kursov-i-slushatelej-magistraturi-vtoroe-izdanie.html
  • textbook.bystrickaya.ru/hloponin-provedet-operativnoe-soveshanie-po-vzrivam-na-baksanskoj-ges-vzglyad-21072010.html
  • literatura.bystrickaya.ru/sozdanie-multimedijnogo-resursa-po-odnomu-iz-predmetov-shkolnoj-programmi-na-primere-sajta-himiya-shkolnaya-enciklopediya-tezisi.html
  • esse.bystrickaya.ru/razdel-1-sistema-gosudarstvennogo-upravleniya-federalnij-i-regionalnij-uroven.html
  • testyi.bystrickaya.ru/9socialnaya-aktivnost-i-socialnoe-partnerstvo-obshaya-harakteristika-mkou-novlyanskoj-osnovnoj-obrazovatelnoj-shkoli.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.